Im Jahr 2057 leben die Menschen nahezu isoliert und verlassen ihre Wohnungen kaum noch. Künstliche Nachbildungen der Menschen, sogenannte Surrogates (engl. Ersatzmittel, vgl. Surrogat), nehmen deren Aufgaben ferngesteuert wahr. Da sich die echten Menschen kaum noch bewegen und Verletzungen an den Surrogates keine Auswirkungen auf deren Eigentümer (Operators) haben, hat sich die Welt in den letzten Jahren zu einer angstlosen und gefahrfreien Umgebung verändert.
In Boston kommt es zum ersten Mordfall seit Jahren: Als die Surrogates von Jared Canter, dem Sohn des Surrogates-Erfinders Dr. Lionel Canter, und einer flüchtigen Nachtclub-Bekanntschaft auf offener Straße von einem Motorradfahrer mit einer unbekannten Waffe zerstört werden, sterben auch ihre Operators zu Hause – eine Möglichkeit, die stets als ausgeschlossen galt. Das FBI setzt (die Surrogates von) Agent Tom Greer und dessen Partnerin Agent Jennifer Peters auf den Fall an. Der Motorradfahrer wird bald als Miles Strickland identifiziert. Strickland ist Mitglied des sogenannten Widerstands, einer Gruppe von Menschen, die sich dem langsamen Rückzug der Menschen auf ihre Surrogates entzogen hat und in einem abgegrenzten, heruntergekommenen Stadtviertel (Reservat) lebt, zu dem nur Menschen Zutritt haben. Auf der Flucht dorthin wird Strickland von mehreren Polizeiwagen und einem Hubschrauber verfolgt, an dessen Bord sich der Surrogate von Agent Greer befindet. Strickland gelingt es, mit seiner Waffe fünf Polizisten und den Hubschrauberpiloten zu töten. Der Surrogate von Greer stürzt mit dem führerlosen Hubschrauber auf dem Gebiet des Widerstands ab. Er kann zwar den Mörder nach einer Verfolgungsjagd stellen, wird aber im letzten Moment durch die aufgeschreckten Widerständler unschädlich gemacht. Der Operator Greer liegt dadurch stark mitgenommen in seinem Haus und ist von nun an bei den Ermittlungen auf sich und seine menschlichen Fähigkeiten allein gestellt. Erschwerend hinzu kommt seine Suspendierung vom Dienst aufgrund des nicht genehmigten Eindringens in das autonome Gebiet der Revolutionäre. Als er das Reservat erneut betritt, wird gerade Stricklands Leiche verbrannt. Offenbar wurde Strickland nun selbst ermordet und Der Prophet, der Anführer des Widerstands, hat die Waffe an sich genommen. Greer sucht Dr. Canter auf, der vermutet, dass die Waffe vom Militär entwickelt wurde. Eine nachfolgende Befragung vor Ort bestätigt dies: Die Waffe schleust einen Computervirus in die Surrogates ein und zerstört diese. Ungeplanterweise werden dabei auch Schutzmechanismen beschädigt, was den Tod der damit verbundenen Eigentümer zur Folge hat.
Ein Unbekannter dringt mit Hilfe eines Surrogates in die Wohnung von Agent Peters ein, tötet diese und übernimmt die Kontrolle ihres Surrogates. So getarnt stellt der Unbekannte in der Zentrale des FBI fest, dass Stone, der Vorgesetzte von Peters und Greer, von dem Unternehmen VSI, das die Surrogates baut und in dem Dr. Canter früher arbeitete, beauftragt wurde, mittels des Handlangers Miles Strickland eigentlich Dr. Canter zu töten. Dessen Sohn Jared hatte nämlich bei seinem Tod ein Surrogate seines Vaters benutzt. Das Militär versucht an die gesuchte Waffe zu gelangen, indem Der Prophet erschossen wird. Dieser entpuppt sich dabei als ein Surrogate Dr. Canters, der die Waffe jedoch vorab Peters’ Surrogate hatte zukommen lassen. Peters dringt daraufhin in das Hauptquartier des FBI ein und droht mit dem Anschluss der Waffe an eine zentrale Steuereinheit, mit deren Hilfe sämtliche Surrogates und auch deren Eigentümer erreicht werden können. Zwischenzeitlich dringt Greer in das Anwesen Dr. Canters ein und entdeckt bei diesem zahlreiche unterschiedliche Surrogates, unter denen sich auch der des Propheten und der von Peters’ Mörder befindet. Der querschnittsgelähmte Dr. Canter unterbricht die Verbindung zu Peters und offenbart Greer, dass seine Idee von einer „besseren Welt“ verraten wurde und die Surrogates dazu bestimmt waren, körperlich Benachteiligten zu helfen, am normalen Leben teilzuhaben. VSI habe jedoch allein den Profit gesehen und nunmehr alle Menschen zu einem empfindungs- und erlebnislosen Leben verdammt. Dr. Canter stößt mittels der Waffe über Peters den Zerstörungsprozess aller Surrogates mitsamt ihrer Eigentümer an und tötet sich dann selbst durch eine Giftkapsel. Greer übernimmt nun den Platz Dr. Canters und somit den Surrogate von Peters. Ihm gelingt es, die Zerstörung der Schutzmechanismen der Surrogates und damit den Tod ihrer Eigentümer zu verhindern. Trotzdem kommen auch ihm Zweifel, ob eine Welt ohne Surrogates nicht vielleicht besser sei. Mit seiner Frau, die er immer noch über alles liebt, hat er seit Jahren nur über die eigenen Surrogates Kontakt. So muss er entscheiden, ob das Virus vollständig unwirksam gemacht werden soll oder ob zumindest alle Surrogates zerstört werden sollen. Er entscheidet sich für Letzteres.